Crédito: NIH/Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano
Un equipo de investigación que incluye a científicos de los Institutos Nacionales de Salud ha desarrollado una posible terapia génica para la paraplejía espástica hereditaria 50 (SPG50), un raro trastorno neurodegenerativo que aparece en la infancia y provoca retraso en el desarrollo, deterioro cognitivo y, finalmente, parálisis. La condición se debe a mutaciones en un solo gen conocido como AP4M1. El equipo diseñó una terapia experimental para administrar un gen AP4M1 en funcionamiento a las células del sistema nervioso central.
Los científicos del Bonifacino Lab 
en el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (NICHD) de los NIH trabajaron con células derivadas de pacientes con SPG50 para ayudar a determinar el potencial de la terapia experimental para restaurar la función típica del gen AP4M1. Estos hallazgos y resultados de experimentos en modelos animales crean las bases para un ensayo clínico en etapa inicial que evalúe la terapia génica en personas con SPG50.
Xin Chen, M.D., Ph.D., y Steven Gray, Ph.D., de la Universidad de Texas Southwestern dirigieron la investigación y la CureSPG50 Foundation y el NICHD la financiaron. El estudio aparece en el Journal of Clinical Investigation.
Antecedentes
El gen AP4M1 proporciona instrucciones para una de las cuatro proteínas que componen el complejo de la proteína adaptadora 4 (AP-4). La AP-4 ayuda a dirigir ciertas proteínas a diferentes lugares dentro de la célula, y la pérdida de función en cualquiera de sus cuatro subunidades de proteínas causa una forma de paraplejía espástica hereditaria. Las paraplejias espásticas hereditarias asociadas a la AP-4 se clasifican como enfermedades “ultrararas”. Se han identificado aproximadamente 300 casos en todo el mundo, de los cuales 90 son del tipo SPG50. Aunque la gravedad de la enfermedad puede variar, la mayoría de las personas con SPG50 no hablan; nunca adquieren la capacidad de caminar; a menudo se vuelven dependientes de una silla de ruedas a la edad de 10 años; y tienen microcefalia , epilepsia y deterioro cognitivo significativo.
Resultados
Primero, los científicos desarrollaron una versión de la terapia génica que podría administrar una copia funcional del AP4M1 a cultivos de células derivadas de pacientes con SPG50. El Dr. Bonifacino y sus colegas del NICHD, Raffaella De Pace, Ph.D., y Rafael Mattera, Ph.D., realizaron experimentos con células de dos hermanos con SPG50. Los análisis bioquímicos sugirieron que el tratamiento restauró con eficacia los niveles y la función de la AP-4 en las células. Los experimentos independientes en el Boston Children's Hospital con células de otros tres pacientes con SPG50 de diferentes mutaciones AP4M1 arrojaron resultados parecidos.
Luego, el equipo de investigación pasó a estudios en animales e introdujeron el gen AP4M1 en un portador, o vector, llamado virus adenoasociado tipo 9 (AAV9). Estudios anteriores han sugerido que AAV9, un virus que no causa enfermedades, sirve como un vector seguro y eficaz para las terapias génicas orientadas al sistema nervioso central. El tratamiento de ratones que carecían de AP4M1 con AAV9 y AP4M1 mejoró parcialmente los problemas de comportamiento de estos animales. Los beneficios fueron mayores cuando los ratones recibieron altas dosis de AAV9 y AP4M1 a una edad temprana. Los estudios de toxicología en ratones, ratas y monos sugirieron que AAV9 y AP4M1 es seguro en las dosis que, según lo previsto, serán efectivas en humanos con SPG50.
Importancia
El trabajo identificó un tratamiento potencial para SPG50 y sentó las bases para un ensayo clínico para evaluar su seguridad y eficacia en personas con la enfermedad. Los autores también esperan que su trabajo pueda proporcionar una hoja de ruta para los investigadores que diseñan terapias génicas para otras afecciones neurológicas.
Próximos pasos
Está en marcha un ensayo clínico que evalúa la terapia génica experimental en personas con SPG50.
Referencia
Chen X et al. Intrathecal AAV9/AP4M1 gene therapy for hereditary spastic paraplegia 50 shows safety and efficacy in preclinical studies . Journal of Clinical Investigation DOI: 10.1172/JCI164575 (2023)
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