Los estudios destacan el papel fundamental del complejo proteico BORC en el desarrollo del sistema nervioso
Crédito: Laboratorio Bonifacino, NICHD
Las variantes genéticas que inhabilitan la proteína BORCS8 causan un trastorno neurodegenerativo grave que comienza en una etapa temprana de la vida, según un estudio realizado por científicos de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) y colegas. Los hallazgos, publicados en Brain, destacan la importancia de BORCS8, un componente del complejo proteico BORC, en el desarrollo y la función del sistema nervioso. Otros trabajos realizados por investigadores científicos de los NIH, publicados en Nature Neuroscience, desentrañan el papel del BORC en las neuronas y explican cómo los defectos en la función del BORC pueden contribuir a la neurodegeneración.
Antecedentes
El gen BORCS8 proporciona instrucciones para la proteína BORCS8, que es una de las ocho proteínas que componen el complejo relacionado con BLOC-1 (BORC). El BORC regula la posición de los lisosomas, las estructuras dentro de las células que descomponen las partes innecesarias o desgastadas de la célula. La capacidad de los lisosomas para moverse dentro de las células es fundamental para muchas funciones celulares, incluidas aquellas importantes para la inmunidad, la reparación celular, la migración celular y la evolución del cáncer. Los problemas con los lisosomas también pueden contribuir a las enfermedades neurológicas. Aunque el BORC está presente en todas las células humanas, su deficiencia afecta principalmente al sistema nervioso central.
Resultados
Los investigadores científicos del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) Eunice Kennedy Shriver de los NIH y sus colegas identificaron cuatro variantes del gen BORCS8 en cinco niños con un trastorno neurodegenerativo grave que comenzó durante la infancia. Estos niños, de tres familias no emparentadas, presentaban retrasos en el desarrollo, discapacidad intelectual de grave a profunda, disminución del tono muscular, atrofia muscular y otros signos de neurodegeneración progresiva.
Los experimentos en cultivo celular establecieron que estas variantes de BORCS8 provocaban una pérdida parcial o completa de la función del BORC, lo que reducía o eliminaba la capacidad de la célula para distribuir los lisosomas adecuadamente. La supresión del gen análogo borcs8 en el pez cebra provocó un menor tamaño del cerebro y los ojos, anomalías neuromusculares y alteraciones del movimiento. En conjunto, estos hallazgos indican que las variantes de BORCS8 que se identificaron en los niños son responsables de su enfermedad.
Un estudio posterior reveló el mecanismo mediante el cual la deficiencia del BORC provoca neurodegeneración. Los científicos del NICHD descubrieron que la detención del transporte de lisosomas en las neuronas mediante el agotamiento de BORC impedía el tráfico de determinados ARN mensajeros (ARNm) hacia el axón, una parte de la neurona que le permite comunicarse con otras células nerviosas. Muchos de estos ARNm codifican proteínas importantes para la función de las mitocondrias, las productoras de energía de la célula. La disminución de la producción de estas proteínas mitocondriales en el axón provocó defectos en las mitocondrias y, finalmente, la degeneración del axón.
Importancia
Los hallazgos revelan que BORCS8 es fundamental para el desarrollo y la función del sistema nervioso central. También ayudan a explicar cómo los defectos o las deficiencias del BORC pueden contribuir a las enfermedades neurodegenerativas.
Referencias
De Pace R, Maroofian R, Paimboeuf A, et al. Biallelic BORCS8 variants cause an infantile-onset neurodegenerative disorder with altered lysosome dynamics 
. Brain DOI: 10.1093/brain/awad427 (2024)
De Pace R, Ghosh S, et al. Messenger RNA transport on lysosomal vesicles maintains axonal mitochondrial homeostasis and prevents axonal degeneration . Nature Neuroscience DOI: 10.1038/s41593-024-01619-1 (2024)
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