La entrega del gen del factor neurotrófico-α1 (NF-α1) directamente en el hipocampo del cerebro previene la neurodegeneración y la pérdida de memoria en un modelo de ratón con la enfermedad de Alzheimer, según un estudio dirigido por investigadores de los NIH. Estos hallazgos preclínicos sobre un potencial terapéutico se encuentran entre los primeros en mostrar la prevención de la enfermedad de Alzheimer en un modelo animal. Los resultados se publican en el último número de Molecular Psychiatry.
Antecedentes
La enfermedad de Alzheimer 
es la causa más común de demencia entre los adultos mayores. La enfermedad a menudo ocurre en personas de 65 años o más, y provoca progresivamente una disminución de la memoria y de las habilidades de pensamiento, entre otros efectos. No es una parte típica del proceso de envejecimiento. En un pequeño subgrupo de pacientes, la enfermedad de Alzheimer se hereda genéticamente, y los síntomas aparecen en la edad adulta temprana. Además, muchas personas con síndrome de Down desarrollan la enfermedad de Alzheimer a medida que envejecen. Por lo tanto, el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer probablemente sea el resultado de varios factores diferentes, lo que complica el desarrollo de posibles terapias.
Hasta la fecha, muchas terapias experimentales se enfocan solo en un componente de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, eliminar las placas de amiloide en el cerebro, con un éxito limitado. El trabajo anterior del Laboratorio Loh en el NICHD identificó una función neuroprotectora para NF-α1 (inicialmente llamada "carboxipeptidasa E" [CPE]), en particular, contra el estrés . En el estudio actual, el equipo siguió estos hallazgos al probar si la adición de NF-α1 al hipocampo, un área del cerebro involucrada en la memoria, a través de la terapia génica puede prevenir o disminuir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
Resultados
El equipo del estudio utilizó un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer llamado "3xTg-AD", donde los síntomas y los cambios en el cerebro son evidentes a los seis meses de edad. Utilizó la terapia génica para introducir copias adicionales del gen NF-α1 en ambos lados del hipocampo en ratones de dos meses antes de que se desarrollaran los síntomas. Luego, los investigadores hicieron pruebas a los ratones a la edad de siete a ocho meses para evaluar su cognición, memoria y otros factores neurológicos.
El equipo descubrió que la terapia génica NF-α1 previene el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Los ratones tratados con NF-α1 no mostraron déficits de aprendizaje ni de memoria cuando se sometieron a una prueba de laberinto de agua estándar. Los ratones tratados con NF-α1 también parecían conservar sus habilidades de memoria durante una prueba de reconocimiento de objetos. El análisis de muestras de cerebro también indicó que los ratones tratados con NF-α1 no experimentaron neurodegeneración u otros síntomas comunes de la enfermedad.
Es importante destacar que los investigadores encontraron que NF-α1 disminuyó la producción de proteína precursora de amiloide (APP) en el cerebro, lo que contribuye a la formación de placa, que es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Ninguno de los otros factores evaluados (NGF, BDNF o FGF2), aunque tuvo algún efecto sobre la mejora de la cognición, tuvo esta capacidad para prevenir la formación de placas. Por lo tanto, NF-α1 actúa previniendo la formación de placas, en lugar de eliminarlas.
Importancia
El estudio es uno de los primeros en mostrar la prevención de la progresión de la enfermedad de Alzheimer en un modelo animal, probablemente al centrarse en múltiples causas que contribuyen a la enfermedad. Los hallazgos también pueden ser aplicables al síndrome de Down, donde la formación excesiva de placa por la APP provoca la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer.
Próximos pasos
Si bien las pruebas preclínicas en animales son prometedoras, se necesita más investigación para probar NF-α1, su seguridad y su eficacia, así como para asociarse con la industria para explorar medios de administración no invasivos.
Referencia
Xiao L et al., Hippocampal delivery of neurotrophic factor-α1/carboxypeptidase E gene prevents neurodegeneration, amyloidosis, memory loss in Alzheimer’s disease male mice. Molecular Psychiatry DOI: 10.1038/s41380-023-02135-7 (2023)
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