Novedades de la ciencia: La investigación de los NIH brinda más información sobre el factor que afecta la capacidad del virus del COVID-19 para infectar las células

Los hallazgos en los cultivos celulares sugieren una posible estrategia para desarrollar tratamientos contra el COVID-19

Miércoles, Agosto 25, 2021
Modelo tridimensional de una partícula del SARS-CoV-2 que muestra la proteína de espiga que sobresale de la superficie viral
Modelo 3D del SARS-CoV-2. La proteína de espiga (roja) sobresale de la superficie viral (azul).
Crédito: NIAID

Como todos los virus, el SARS-CoV-2 —el virus que causa el COVID-19— depende de las células que infecta para reproducirse. La célula huésped proporciona los componentes y la maquinaria para construir nuevas partículas virales infecciosas. Un nuevo estudio brinda más información sobre la importancia de ciertas modificaciones hechas por la célula huésped a la proteína de espiga del SARS-CoV-2, que el virus usa para ingresar a las células humanas. Estas modificaciones, conocidas como S-acilación, parecen ser críticas para la capacidad del virus de infectar las células. Los hallazgos sugieren que el bloqueo de la S-acilación podría servir como una posible estrategia para desarrollar tratamientos contra el COVID-19.

El estudio fue dirigido por Anirban Banerjee, Ph.D., y Robbins Puthenveetil, Ph.D., de la rama de Biología Estructural y Química de las Proteínas de Membrana del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) Eunice Kennedy Shriver de los NIH. Los investigadores del NICHD y sus colegas del Instituto Nacional del Cáncer de los NIH informaron los hallazgos en el contenido de Inglés Notificacion de salida en el Journal of Biological Chemistry.

Antecedentes

Si bien los científicos han aprendido mucho sobre el SARS-CoV-2 desde que surgió el virus en 2019, muchos aspectos de su biología siguen siendo poco conocidos. Una mejor comprensión de los factores que impulsan la replicación y propagación del SARS-CoV-2 puede ayudarlos a identificar nuevos objetivos para posibles tratamientos contra el COVID-19.

Ilustración de la proteína de espiga del SARS-CoV-2 incrustada en la membrana viral, con las zonas de S-acilación destacadas.
Ilustración esquemática de la proteína de espiga (roja) del SARS-CoV-2 que destaca las zonas de S-acilación identificadas en este estudio (verde).
Crédito: Nichole Swan, NICHD

El SARS-CoV-2 usa su proteína de espiga para ingresar a las células humanas y comenzar la replicación viral. La mayor parte de la proteína de espiga sobresale de la superficie del virus, lo que le permite reconocer y unirse a las proteínas en la superficie de las células humanas que infecta el virus. Si bien los científicos han estudiado extensamente la parte externa de la espiga del SARS-CoV-2, se sabe poco sobre la pequeña porción de espiga que reside internamente dentro del virus. En el estudio actual, los investigadores se centraron en esta porción de la proteína.

La S-acilación, en la que los ácidos grasos se unen a las proteínas, puede ser crucial para la función de una proteína. La S-acilación de las proteínas virales se basa en las enzimas (proteínas que facilitan las reacciones químicas) de la célula huésped.

La S-acilación solo puede ocurrir en ciertas zonas de una proteína. La porción interior de la proteína de espiga del SARS-CoV-2 alberga muchos sitios posibles para la S-acilación. El equipo dirigido por el NICHD trató de determinar hasta qué punto se produce la espiga de S-acilación del SARS-CoV-2 y su posible impacto en la capacidad del virus para infectar las células humanas.

Resultados

Los investigadores primero observaron si la espiga de SARS-CoV-2 sufría S-acilación en las células humanas. Los experimentos en cultivos celulares revelaron que sí se produce S-acilación y parece estar concentrada en tres zonas en la parte interior de la espiga. Luego, los investigadores prepararon un conjunto de pseudovirus: virus desactivados que llevan la espiga del SARS-CoV-2 y otras variantes de la espiga diseñadas para carecer de zonas de S-acilación. Descubrieron que la eliminación de las zonas de S-acilación reducía o bloqueaba en gran medida la capacidad de los pseudovirus para infectar las células humanas en cultivo.

A continuación, los científicos buscaron determinar qué enzimas humanas pueden ser responsables de la S-acilación de la espiga del SARS-CoV-2. En las células humanas, la familia zDHHC de 23 enzimas embebidas en la membrana lleva a cabo la S-acilación de proteínas humanas y virales. Una serie de experimentos de cultivo celular reveló 7 enzimas zDHHC que potencialmente están involucradas en la S-acilación de la espiga del SARS-CoV-2.

Finalmente, los investigadores desarrollaron un sistema libre de células que recapitula la S-acilación de la porción interior de la espiga del SARS-CoV-2 por las enzimas zDHHC humanas. Un sistema de este tipo facilitará y agilizará la realización de experimentos para investigar más a fondo los mecanismos detallados de la S-acilación de la espiga del SARS-CoV-2 y para identificar las moléculas que podrían bloquear este proceso.

Importancia

Los resultados brindan más información sobre un aspecto poco conocido de la biología del SARS-CoV-2. También sugieren que el bloqueo de la S-acilación de la proteína de espiga del SARS-CoV-2 podría servir como una posible estrategia de tratamiento contra el COVID-19.

Próximos pasos

Los autores señalan que se necesita más investigación para comprender más a fondo la S-acilación de la espiga del SARS-CoV-2 y su impacto en el virus. El sistema experimental sin células que desarrollaron, junto con imágenes a nivel atómico obtenidas recientemente de dos enzimas zDHHC humanas, ayudará a los investigadores a identificar las moléculas que pueden bloquear la S-acilación de la espiga del SARS-CoV-2 y otras proteínas virales.

Elliot Murphy, Ph.D.; Liam Healy; y Eric Christenson, Ph.D., fueron otros coautores del NICHD que participaron en la redacción del artículo.

Referencia

Puthenveetil, R., et al. S-acylation of SARS-CoV-2 spike protein: mechanistic dissection, in vitro reconstitution and role in viral infectivity en el contenido de Inglés Notificacion de salida. Journal of Biological Chemistry. DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101112 en el contenido de Inglés Notificacion de salida (2021).

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Acerca del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (NICHD): El NICHD lidera la investigación y la capacitación para comprender el desarrollo humano, mejorar la salud reproductiva, mejorar la vida de niños y adolescentes, y optimizar las habilidades para todos. Si desea más información, visite https://espanol.nichd.nih.gov.

Acerca de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH): NIH, la agencia de investigación médica de los EE. UU., incluye 27 institutos y centros, y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. NIH es la principal agencia federal que realiza y apoya investigaciones médicas básicas, clínicas y traslacionales, y que investiga las causas, los tratamientos y las curas para enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite https://salud.nih.gov.

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