Artículo destacado: Mujeres en la Ciencia: Dra. Judith Kassis sobre perseguir lo inesperado

Durante una carrera de investigación que abarca cuatro décadas, Judith Kassis, Ph.D., del NICHD, ha aprendido muchas lecciones a lo largo del camino. Durante los últimos 23 años, ha dirigido la Sección de Expresión Génica en el NICHD y, antes de eso, pasó 12 años como investigadora y reguladora en la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La Dra. Kassis es líder en el campo de la represión transcripcional de genes por parte de las proteínas del grupo Polycomb (PcG), y su laboratorio explora cómo se regulan los genes durante el desarrollo embrionario.

“Me gusta hacer un seguimiento de los resultados inesperados. Tener la mente abierta acerca de la respuesta y probar la hipótesis. Muchos experimentos de hoy están diseñados para probar una hipótesis, cuando uno siempre debe evaluar primero sus ideas y suposiciones”, comparte la Dra. Kassis. “El entorno de investigación actual limita la capacidad de uno para hacer esto, pero desde el principio, podía perseguir lo que quisiera en el laboratorio. Cuando comencé mis estudios de posgrado, ni siquiera pensaba en mi carrera. Simplemente amaba la ciencia y quería hacerla”.

Crecer en una familia unida

 

La Dra. Kassis fue la segunda de seis hijos, criada en Sacramento, CA. Sus abuelos paternos eran libaneses estadounidenses y tenían un matrimonio arreglado. Vivían en Dakota del Norte, donde su abuelo era dueño de una tienda de dulces, pero el Dust Bowl obligó a la pareja a mudarse con la familia extendida en California. El padre de la Dra. Kassis trabajaba como gerente de una tienda de comestibles y vendedor de seguros. Más tarde volvió a la escuela para convertirse en un planificador financiero certificado. La madre de la Dra. Kassis, que creció en Minneapolis, se graduó en la universidad y era técnica médica. Se convirtió en ama de casa a tiempo completo poco después de convertirse en madre.

En retrospectiva, la Dra. Kassis se enorgullece de haber forjado su carrera y de haber tenido la oportunidad de realizar investigaciones en los NIH. “Mi mamá no trabajaba fuera de casa y yo no sabía lo que iba a hacer. Es increíble considerar dónde terminé con esta carrera cuando no tenía un plan”, dijo.

La madre de la Dra. Kassis participó activamente en el Servicio de Campo Estadounidense , que en ese momento era conocido por sus programas de intercambio de estudiantes internacionales. “También tenían programas para aprender sobre las culturas nativas”, explicó la Dra. Kassis. Cuando estaba en el último año de la escuela secundaria, fue estudiante de intercambio en Kotzebue, Alaska, a unas 30 millas al norte del Círculo Polar Ártico, y pasó un semestre en una escuela de la Oficina de Asuntos Indígenas. “Estuve allí durante el otoño y pude ver la aurora boreal. Lo que más recuerdo es mirar las estrellas sobre el estrecho de Kotzebue y la tundra, tan hermoso. Tuve mucha suerte de poder experimentar un entorno y una cultura tan diferentes”.

Sus padres también planearon viajes independientes para sus hijos. “Cuando tenía 18 años, mi hermana mayor y yo tomamos autobuses Greyhound por todo el país y visitamos a amigos de mis padres. Recuerde, no teníamos teléfonos celulares en ese entonces”, dijo. La Dra. Kassis y un hermano menor también visitaron México, donde tomaron autobuses a Guatemala y El Salvador. “Mis padres eran personas muy cariñosas, generosas, que nos animaban a ser curiosos y probar cosas diferentes”.

Comenzar en la ciencia

Para la universidad, la Dra. Kassis asistió a la Universidad de California en Santa Bárbara, inicialmente sin tener idea de lo que quería estudiar. “Esto va a sonar extremadamente cerebrito, pero tomé una clase de bioquímica y me encantó. Estudié tanto que en realidad podía 'ver' las conexiones entre todas las diferentes vías bioquímicas”, dijo. “Para mi examen final, obtuve una A++ y mi profesor me ayudó a solicitar una beca de investigación de verano a través de la Fundación Nacional de Ciencias. Era el verano del 77 y me encantaba trabajar en el laboratorio”. Para su beca, la Dra. Kassis estudió la malaria y las vías enzimáticas en la Universidad de California, Riverside, y luego publicó su primer artículo .

Durante su último año, la Dra. Kassis trabajó en el laboratorio de Leslie Wilson, Ph.D.  “La investigación era mi pasión y me di cuenta de que no había nada más que quisiera hacer. Por eso solicité el ingreso a la escuela de posgrado”, explicó. Después de graduarse con los más altos honores y una licenciatura en bioquímica y biología molecular, la Dra. Kassis se mudó en 1978 a la Universidad de Wisconsin, Madison, para realizar sus estudios de doctorado. “Sabía que quería mudarme fuera del estado y Wisconsin tenía uno de los mejores programas de bioquímica del país”, dijo.

Su asesor de tesis fue Jack Gorski, Ph.D. , uno de los descubridores del receptor de estrógeno. “Era muy inteligente y amable. Recuerdo que tenía la opción de tres temas y, después de elegir uno, tenía que aprender a ser independiente, esa era su filosofía. Tuve que pensar por mí misma, averiguar con quién hablar y aprender a buscar ayuda”, contó. “Era un laboratorio agradable, y había muchas mujeres. En general, fue una muy buena experiencia.” Durante esos años, la Dra. Kassis estudió el reciclaje de receptores de estrógeno y conoció a su futuro esposo, Scott Stibitz, un compañero de estudios de posgrado.

Desarrollar un interés de por vida en la epigenética

Mientras terminaba la escuela de posgrado en 1983, la Dra. Kassis decidió cambiar de área. Encontró un nuevo puesto posdoctoral en un laboratorio dirigido por Patrick O'Farrell, Ph.D. , en la Universidad de California, San Francisco, donde estudió la conservación evolutiva del gen engrailado de Drosophila, un importante gen del desarrollo en las moscas de la fruta que tiene equivalentes en otros organismos vivos, incluidas las personas. Fue allí donde también desarrolló un interés de por vida en cómo los genes del desarrollo están regulados por secuencias de ADN que están muy lejos (es decir, decenas a cientos de kilobases) desde donde comienza la actividad en una unidad de transcripción. Con el tiempo, se centraría en el campo de la epigenética del desarrollo.

“En mi opinión, fue el mejor momento para estar en biología. Se descubrió el homeodominio: las moscas lo tenían, los humanos lo tenían. Por primera vez, la gente reconoció que los animales tenían mucho en común a nivel genético. Fue muy emocionante”, agrega. “Pero en ese momento, clonar un gen y secuenciarlo era todo un proyecto. Para mi posdoctorado, cloné el gen grabado de una especie de Drosophila relacionada y lo secuencié. Los experimentos han cambiado completamente ahora. Es genial que se puede hacer más, pero en ese entonces, teníamos más tiempo para pensar”.

La Dra. Kassis publicó varios artículos posdoctorales  y se casó cuando terminó su puesto de cuatro años. “Tuve excelentes asesores, pero en ese entonces no había orientación profesional. La gente realmente no hablaba mucho sobre hacer una carrera. La industria biotecnológica apenas estaba comenzando. Nadie me preguntó: '¿Quiere ser [investigador principal]?' Todo se trataba simplemente de la ciencia”, explicó. Su esposo recibió una oferta de trabajo del Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) de la FDA. Entonces, la Dra. Kassis solicitó puestos de trabajo en el área de Washington, DC y también recibió una oferta de trabajo de CBER.

En 1987, ella y su esposo se mudaron a la costa este, donde la Dra. Kassis dividió su tiempo entre dirigir un pequeño laboratorio de investigación y regular productos hechos en células vivas para CBER. En ese momento, la FDA tenía laboratorios en el campus de los NIH en Bethesda, MD, y la Dra. Kassis colaboraba a menudo con los investigadores de los NIH. Al igual que todos los investigadores principales del CBER, su progreso se revisó según el sistema de titularidad de los NIH y recibió la titularidad en 1994. Los siguientes años trajeron muchos cambios emocionantes.

 

El primero estaba relacionado con los elementos de respuesta de Polycomb (PRE). Durante el desarrollo embrionario, algunos genes deben ser silenciados o “inactivados” en determinados momentos y lugares, por ejemplo, en el desarrollo de diferentes tejidos y órganos. Este silenciamiento está orquestado por las proteínas del grupo Polycomb (PcG), que deben reclutarse para el gen en cuestión. Los genes en sí contienen secuencias especiales llamadas PRE, que traen un intermediario, las proteínas de unión al ADN PRE, para reclutar las PcG.

La Dra. Kassis y sus colegas hicieron una serie de descubrimientos que comenzaron con una observación inesperada en moscas de la fruta  que le permitió a la Dra. Kassis identificar fácilmente las PRE. Inicialmente, quería identificar el ADN regulador clonándolo y colocándolo en un vector para hacer moscas transgénicas. El vector también contenía un marcador para el color de los ojos, una práctica de investigación común para identificar fácilmente las moscas transgénicas de las moscas normales. Cuando a las moscas de ojos blancos se les inyectó el vector, su descendencia transgénica tenía ojos coloreados. Normalmente, las moscas con dos copias del transgén (es decir, homocigotas) tienen un color de ojos más oscuro que aquellas que solo tienen una copia (es decir, heterocigotas).

Sin embargo, en los experimentos de la Dra. Kassis, cuando se clonaron ciertos fragmentos de ADN en el vector transgénico, el color de los ojos de los homocigotos era más claro que el de los heterocigotos. De hecho, la mayoría de estos homocigotos tenían ojos blancos, lo que sugiere que el marcador de color de ojos estaba bloqueado o silenciado de alguna manera. La Dra. Kassis llamó a este fenómeno "silenciamiento sensible al emparejamiento". Más tarde, descubrió que este fenómeno estaba causado por los PRE que había clonado en el vector. “Cuando presenté mis hallazgos en una conferencia, la gente estaba muy emocionada y algunos incluso mencionaron que tenían observaciones similares pero que no habían hecho un seguimiento. Creo que así es como me distinguí: hago un seguimiento de los hallazgos inesperados e interesantes”, dijo.

La Dra. Kassis y su laboratorio también descubrieron la primera proteína de unión a PRE, Pho , y luego identificaron tres más: similares a Pho , Spps , y Peinegap . “El beneficio de tener dos trabajos en la FDA fue que no tenía que preocuparme por publicar en revistas de alto perfil. No tenía que ser un pez gordo. Solo debía hacer un buen trabajo”, explicó la Dra. Kassis. “En ese momento, solo estaba haciendo lo que me interesaba, y encontré [PRE], y fue muy divertido”.

 

La Dra. Kassis trabajó en CBER durante 12 años, donde encabezó dos comités de licencias y su pequeño laboratorio. Durante ese tiempo, ella también tuvo a sus dos hijos. “Fue muy difícil hacer tanto el trabajo regulatorio como el de investigación. Pude ver que iba a tener que tomar una decisión, especialmente una vez que tuve hijos. Son tres trabajos: el laboratorio, el trabajo regulatorio y los hijos”, contó. Solicitó con éxito una vacante en el NICHD en 1999 para dirigir un laboratorio de investigación, y trajo consigo a su científico de planta, Lesley Brown, Ph.D., y un becario de posgrado. “Fue un muy buen momento para buscar un nuevo trabajo y quiero destacar la contribución de Lesley. Es experta en factores de transcripción y descubrió a Pho en mi laboratorio. No creo que hubiese conseguido el trabajo [NICHD] sin ella y las publicaciones oportunas”.

Su colega del NICHD Paul Love, M.D., Ph.D. , dijo que la Dra. Kassis es “paciente, inquisitivo, solidario y siempre está dispuesta a escuchar. En la ciencia, ejemplifica al 'investigador modelo'. Al principio de su carrera, identificó una cuestión importante pero muy compleja en la ciencia biológica, la represión génica mediada por el Polycomb, y ha dedicado su carrera a socavar el problema de manera constante. A lo largo del camino, se le ocurrieron nuevos conocimientos y desafió los paradigmas existentes. ¡No hay nada mejor que eso!”

Reflexionar sobre el pasado

Cuando la Dra. Kassis comenzó su laboratorio, trabajaba mucho en el banco. Incluso hoy en día, es posible encontrarla observando embriones de moscas bajo el microscopio y haciendo su propia inmunotinción. En algunos de sus primeros artículos, ella era la única autora porque el laboratorio era muy pequeño. “Es difícil contratar buenos investigadores con posdoctorados cuando se está comenzando”, cuenta la Dra. Kassis. “Mi consejo para los investigadores titulares es asistir a reuniones, hablar con la gente, hablar con los editores de revistas y promocionarse. Si eres tímido, finge que no lo eres”.

También recomienda encontrar una "familia científica central". La Dra. Kassis asiste a una pequeña reunión regional, que originalmente incluía a cinco laboratorios interesados en el emparejamiento cromosómico somático en moscas. “Colaboramos y revisamos los documentos de los demás antes de enviarlos. También encontré un postdoctorado a través de este grupo. Si actualmente no es parte de uno, piense en comenzar su propio grupo”.

En un momento, la Dra. Kassis consideró tomarse un descanso de la investigación para enseñar a niños, como su hijo, Zack, que tienen un trastorno del espectro autista (TEA). “Cuando era más joven, una de las cosas más difíciles que hicimos fue luchar por los recursos. Tomó mucho tiempo y energía emocional, pero las cosas han mejorado para los niños y sus familias”. La Dra. Kassis también aprecia la flexibilidad de la ciencia que puede permitir un equilibrio entre el trabajo y la vida. “Cuando tenía que llevar a mi hijo a terapia, podía ir a recuperar el tiempo más tarde. Pero no viajé a las reuniones tanto como podría haberlo hecho. Mi esposo me apoyó mucho, así que podría haberme ido, pero no quería dejarlos”. Después de graduarse de la escuela secundaria, Zack asistió a un programa en Arizona para aprender a vivir de forma independiente. Todavía reside allí, con asistencia limitada de una agencia que apoya a adultos con TEA.

 

Muchos colegas se han beneficiado de la carrera y la orientación de la Dra. Kassis. Todd Macfarlan, Ph.D. , recordó sus primeros años como investigador permanente en el NICHD, cuando el programa interno se reorganizó en grupos de afinidad que incluían varios laboratorios. "La Dra. Kassis se convirtió en la jefa de nuestro grupo de afinidad y demostró un gran liderazgo, creando un ambiente divertido y emocionante para compartir la ciencia con nuestros colegas cercanos. Esta fue una incubadora verdaderamente excepcional para mí, personalmente, y una parte importante del éxito inicial de mi laboratorio”, dijo.

Mitzi Kuroda, Ph.D. , profesora de la Escuela de Medicina de Harvard que también estudia las proteínas Polycomb, es coautora de una revisión con la Dra. Kassis. Agrega: “Los descubrimientos de la Dra. Kassis incluyen el análisis fundamental de Pho, así como estudios genéticos recientes y elegantes sobre el establecimiento de dominios represivos de Polycomb y sus límites. Su perspicacia científica y su creatividad son especialmente evidentes en sus descubrimientos verdaderamente inesperados del silenciamiento sensible al emparejamiento y la orientación del elemento P. Por estos importantes conocimientos científicos, así como por su liderazgo y generosidad, ha sido insustituible como mentora y colega”.

Prepararse para el futuro

La Dra. Kassis, que ahora tiene más de 60 años, planea jubilarse el próximo año. Su plazo para la jubilación se ha visto influenciado por varias decisiones y experiencias en los últimos años. Uno de los más importantes fue la muerte inesperada de su hermana mayor Diane, quien falleció hace cuatro años a causa de un cáncer agresivo. “Éramos muy unidas y compartíamos una habitación cuando éramos niñas. Su muerte me hizo darme cuenta que también quiero hacer otras cosas. Quiero pasar más tiempo con mis seres queridos”, cuenta la Dra. Kassis. Además de su hijo, tiene una hija, Sandy, que vive en Luisiana, y disfruta visitarlos a ambos. La Dra. Kassis y su esposo también crían gallinas y abejas y tienen tres perros. “Si bien nunca planeé trabajar hasta los 80, ahora me doy cuenta de que pueden suceder cosas”.

Hace unos ocho años, la Dra. Kassis consideró cambiar de área, pero nunca lo hizo. En cambio, eligió dedicarse a los proyectos inconclusos que se acumularon a lo largo de los años. También dejó de contratar becarios postdoctorales una vez que se comprometió con su plazo para la jubilación. Estas decisiones dieron como resultado una combinación perfecta de proyectos ideales para becarios de posgrado, que generalmente se quedan uno o dos años antes de pasar a la escuela de posgrado. La Dra. Kassis tampoco tiene que preocuparse por las revistas de alto perfil, que son más importantes para las perspectivas laborales futuras de un becario posdoctoral.

Anna Horacek, exaprendiz de posgrado actualmente en el Programa de Biología y Células Moleculares de la Universidad de California, Berkeley, agradece su tiempo en el laboratorio de la Dra. Kassis. “En particular, la Dra. Kassis reconoce que cada aprendiz es único. Mientras yo luchaba con la comunicación y las habilidades organizativas específicas, otros necesitaban apoyo con el pensamiento crítico y el diseño de experimentos. Con estos objetivos en mente, la Dra. Kassis modificó su enfoque para cada persona. Nos animó a pensar en futuros experimentos, organizó reuniones individuales para discutir el desarrollo profesional y nos brindó oportunidades para presentar nuestra investigación”.

Actualmente, uno de los proyectos más emocionantes del laboratorio analiza la estabilidad del estado transcripcional de "encendido y apagado" de un gen y cómo se regula. El laboratorio está utilizando un transgén de 79 kilobases para estudiar dos potenciadores regulados epigenéticamente, secuencias de ADN reguladoras, importantes en el ala de Drosophila. Ella y sus colegas descubrieron que la eliminación de cualquiera de estos potenciadores del transgén de 79 kilobases hace que las moscas tengan alas mutantes. Sorprendentemente, la eliminación de los mismos potenciadores del locus endógeno (es decir, donde ocurre naturalmente en el genoma de la mosca) no provoca las mismas mutaciones en las alas.

“Nadie ha movido un dominio y luego ha intentado arreglarlo. Eso es esencialmente lo que estamos haciendo”, dijo la Dra. Kassis. “La única diferencia entre el transgén y el locus endógeno es que el locus endógeno tiene 'límites' que detienen la propagación de las marcas epigenéticas y la actividad potenciadora. Estos 'límites' hacen que todo se concentre en el interior del gen”, explicó. El laboratorio descubrió recientemente que agregar estos límites a su transgén también influyó en los estados transcripcionales "encendido" y "apagado" del gen, lo que encaja en la hipótesis de la Dra. Kassis. La Dra. Kassis tiene como objetivo concluir este proyecto y terminar de escribir seis artículos para el próximo año.

“Lo que aprendí es cuán redundante y resiliente es el desarrollo”, dijo la Dra. Kassis. “Cuando existe un trastorno del desarrollo, el rango de fenotipos es amplio porque hay respaldo en el sistema. Estoy fascinado de que a pesar de que puede hacer tantas mutaciones en un gen, hay tantos potenciadores redundantes que permiten que la mosca viva. Pero, ¿cuántos defectos sutiles tienen? Es todo muy interesante.