La reducción de los niveles de la proteína WAPL puede corregir parcialmente los rasgos de la enfermedad causados por una deficiencia de NIPBL, una proteína con la función opuesta, según un estudio con ratones realizado por científicos de los Institutos Nacionales de la Salud. La mayoría de los casos del síndrome de Cornelia de Lange, un raro trastorno del desarrollo, son el resultado de mutaciones genéticas que reducen la capacidad de NIPBL para cargar cohesina, un grupo de proteínas con un papel importante en la dirección del desarrollo embrionario, en los cromosomas. WAPL elimina la cohesina de los cromosomas.
Los hallazgos sugieren la importancia de lograr un equilibrio adecuado entre las actividades de NIPBL y WAPL y mejorar la comprensión de los mecanismos subyacentes al síndrome de Cornelia de Lange. El estudio fue realizado por Judith A. Kassis, Ph.D., y Karl E. Pfeifer, Ph.D, del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (NICHD) de los NIH. Aparece en Science Advances.
Antecedentes
El síndrome de Cornelia de Lange 
resulta de mutaciones en uno de varios genes que proporcionan instrucciones a las proteínas que contribuyen a la estructura o función de la cohesina, un complejo de proteínas en forma de anillo que organiza el genoma. La cohesina ayuda a controlar la expresión génica, que es el grado en que miles de genes se activan o desactivan.
Las características del síndrome de Cornelia de Lange varían ampliamente entre las personas afectadas, pero siempre incluyen un retraso en el desarrollo neurológico y algún grado de discapacidad intelectual. La mayoría de los casos son causados por mutaciones en el gen NIPBL. Ninguno hasta la fecha se ha atribuido a mutaciones del gen WAPL.
Para estudiar el síndrome, muchos investigadores utilizan un modelo de ratón en el que la expresión de Nipbl, el equivalente en ratones de NIPBL, está parcialmente desactivada. Estos ratones, llamados heterocigotos Nipbl, tienen defectos de desarrollo y anomalías en los órganos y mueren poco después del nacimiento. De acuerdo con los hallazgos en personas con el síndrome de Cornelia de Lange, los cambios en la expresión génica en los ratones son modestos pero generalizados y ocurren en cientos de genes en cada tejido analizado.
Debido a que NIPBL y WAPL tienen efectos opuestos sobre la cohesina, los científicos del NICHD se propusieron determinar si las mutaciones en el gen WAPL también podrían causar enfermedades. Además, utilizaron el modelo de ratón para explorar si la disminución de la cantidad de Wapl podría corregir algunos de los rasgos de la enfermedad exhibidos por los heterocigotos de Nipbl.
Resultados
Los investigadores desarrollaron un modelo de ratón con expresión reducida de Wapl. Los cambios en la expresión génica de estos ratones reflejaron los de los heterocigotos de Nipbl, lo que sugiere que las mutaciones de WAPL también podrían causar enfermedades en humanos.
Los científicos también descubrieron que los cambios en la expresión génica del tejido cerebral de los heterocigotos de Nipbl podrían corregirse, al menos parcialmente, mediante la disminución de la expresión de Wapl. La expresión reducida de Wapl también solucionó parcialmente los defectos de crecimiento embrionario en los heterocigotos de Nipbl, pero no evitó que los animales murieran poco después del nacimiento.
Importancia
Los hallazgos respaldan la importancia de la dinámica de la cohesina en la regulación de la expresión génica. Sugieren que un equilibrio adecuado de las actividades de carga y descarga de cohesina es más importante que las cantidades absolutas de WAPL y NIPBL. Estos conocimientos mejoran la comprensión de los mecanismos subyacentes al síndrome de Cornelia de Lange y pueden ayudar a fundamentar futuras investigaciones sobre posibles tratamientos.
Referencia
Kean CM, Tracy CJ, et al. Decreasing Wapl dosage partially corrects embryonic growth and brain transcriptome phenotypes in Nipbl+/− embryos 
Science Advances DOI: 10.1126/sciadv.add4136 (2022).
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