Síndrome del X frágil: Actividades de investigación y avances científicos

A través de sus unidades organizacionales intramuros y extramuros, los NICHD apoyan y realizan una amplia gama de investigaciones sobre el síndrome del X frágil. Abajo encontrará descripciones breves de estudios de investigación seleccionados. Los investigadores del NICHD también están estudiando los trastornos asociados al X frágil, entre ellos la falla ovárica prematura asociada al cromosoma X frágil (FXPOI por sus siglas en inglés) y el síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil (FXTAS por sus siglas en inglés .

Avances y actividades del Instituto

Buena parte del trabajo del Instituto sobre el síndrome del X frágil recibe el apoyo del Departamento de Discapacidades Intelectuales y del Desarrollo (IDDB por sus siglas en inglés) en el contenido de Inglés. Además de apoyar proyectos individuales, el IDDB apoya investigaciones sobre el X frágil a través de los Centros para la Investigación del Síndrome del X Frágil. La sección Otros avances y actividades tiene información sobre estos centros.

Encontrar tratamientos para el síndrome del X frágil

Investigadores apoyados por el IDDB están estudiando la "teoría del mGluR" del síndrome del X frágil: que la señalización exagerada en las vías del mGluR (receptor metabotrópico de glutamato), debido a la ausencia de la proteína del retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP por sus siglas en inglés, podría ser la causa de varios de los síntomas de la enfermedad.

Mediante modelos de ratones con X frágil, los investigadores generaron ratones con una expresión del mGluR5 un 50% más baja. Se pudieron mejorar varios aspectos del X frágil; se redujo el riesgo de convulsiones y se mejoró el desarrollo de los ojos, el cerebro y el comportamiento.1 Las investigaciones actuales probarán si inhibir el mGluR5 después del nacimiento podría prevenir el síndrome del X frágil en este modelo de ratones. Los investigadores también inhibirán el mGluR5 después de que los síntomas del X frágil ya estén presentes, para determinar si esto podría ayudar a revertir los síntomas.

Otro estudio reciente investigó un mecanismo posiblemente compartido entre el síndrome del X frágil y la esclerosis tuberosa compleja (TSC por sus siglas en inglés), otro trastorno génico que se caracteriza por la discapacidad intelectual y el autismo. Los científicos midieron la síntesis de proteínas del cerebro en modelos de ratones para la TSC y el síndrome de X frágil, lo que reveló que la mutación delFMR1 en el X frágil causa un aumento en la síntesis de proteínas sinápticas que puede corregirse al inhibir el mGluR5. Es interesante observar que la mutación delTSC2 en la TSC disminuye la síntesis de proteínas sinápticas, y que esto puede corregirse al aumentar el mGluR5. Los investigadores también encontraron que los déficits en los modelos de ratones mejoraban cuando los ratones tenían ambas mutaciones. Los hallazgos sugieren que las desviaciones en la síntesis de estas proteínas (en cualquiera de los dos sentidos) pueden provocar disfunciones en el comportamiento compartidas por todos los trastornos génicos. Además, los hallazgos sugieren que los tratamientos diseñados para corregir una de las causas del ASD tienen pocas probabilidades de ser efectivos para el resto de las causas.

En mayo de 2010, se comenzó un ensayo clínico sobre el uso de un antagonista del mGluR5 en adultos con el síndrome del X frágil. Si los resultados de este estudio fueran promisorios, el medicamento podría probarse en ensayos clínicos con niños. El NICHD, a través de las actividades de la Ley sobre Mejores Fármacos para Niños (BPCA por sus siglas en inglés) en el contenido de Inglés, dará su apoyo al Instituto Nacional de Salud Mental y a otros Institutos y organizaciones para la realización de ensayos clínicos pediátricos.

Mejores herramientas de diagnóstico y detección para el X frágil y sus premutaciones

Varios grupos de investigación apoyados por el NICHD están buscando maneras de evaluar y diagnosticar mejor a los recién nacidos con mutaciones y premutaciones del X frágil. El reconocimiento temprano de las características físicas del síndrome es difícil, por lo que se está diseñando nueva tecnología para detectar todas las categorías de alelos del X frágil, entre ellas la expansión a una mutación completa.2

Desarrollo cerebral en el síndrome del X frágil

Cuando los niños con síndrome de X frágil cumplen 2 años, ya tienen un patrón claro de anormalidades en el cerebro. Los niños de dos años que tienen tanto el X frágil como un trastorno del espectro del autismo (ASD por sus siglas en inglés) también tienen su propio y distintivo patrón cerebral.3,4

Un estudio a largo plazo busca descubrir cómo se desarrollan estos patrones y cómo se relacionan con los signos y síntomas del X frágil. Con el apoyo del IDDB del NICHD, los investigadores del estudio están analizando el desarrollo temprano del cerebro y el comportamiento en bebés con el síndrome del X frágil. El estudio finalmente incluirá a 334 niños pequeños, algunos con el X frágil, otros con ASD, otros con riesgo de ASD, así como un grupo de niños de control. Los investigadores les realizarán una exploración por imágenes de resonancia magnética (IRM por sus siglas en inglés) a los 6, 12 y 24 meses de edad, y también recogerán información sobre su comportamiento. Este estudio tiene el potencial de distinguir características conductuales, genéticas y neurobiológicas específicas de los niños con síndrome del X frágil en comparación con niños con riesgo de autismo sin síndrome del X frágil y con niños con un desarrollo normal.5

El rol de la enfermedad autoinmune de la madre en el síndrome del X frágil

Alrededor del 60% de los niños con X frágil también tiene un ASD, pero sólo alrededor del 4% de niños con ASD tiene una mutación en el gen FMR1. Aún se desconoce por qué los ASD afectan únicamente a una porción más o menos pequeña de niños con X frágil. Una línea de investigación en curso examinará el rol de tener una madre con una enfermedad autoinmune, como problemas de tiroides, lupus, esclerosis múltiple y fibromialgia.

Un estudio reciente6 reveló que los niños con X frágil cuyas madres tenían antecedentes de una enfermedad autoinmune tenían más problemas con los tics y una tasa más alta de convulsiones que aquellos cuyas madres no tenían estos antecedentes. Los niños del primer grupo también tenían un puntaje más alto en las medidas de problemas de comportamiento, incluidos agresividad, depresión y retraimiento. Los grupos no diferían en las tasas de ASD, discapacidad intelectual, tamaño de la cabeza y problemas para dormir. Estos resultados sugieren que las investigaciones futuras deberían considerar cómo las enfermedades autoinmunes de las madres podrían interactuar con la mutación del FMR1, interferir en el desarrollo del cerebro en sus hijos y hacer que estos niños con síndrome del X frágil sean más susceptibles a tener convulsiones, tics y problemas de comportamiento.

Ausencia de proteína en el X frágil utiliza los micro ARN como "interruptores" en el cerebro

Investigaciones recientes que recibieron el apoyo del NICHD demostraron cómo la proteína ausente en el síndrome del X frágil actúa como un "interruptor" molecular en las células del cerebro.7 En el síndrome del X frágil, una mutación genética extrae la FMRP de las células, interfiriendo así con la producción de proteína y la señalización en las sinapsis (el punto de intersección entre las células del cerebro donde se produce la comunicación química). Esto conduce a cambios estructurales y a una incapacidad de las células para responder a las señales químicas, lo cual interfiere con el aprendizaje y la memoria. Científicos apoyados por el NICHD descubrieron cómo la FMRP utiliza las moléculas cortas de ARN (micro ARN) para encender y apagar la producción de otras proteínas como respuesta a las señales químicas. Este hallazgo demuestra la importancia del micro ARN en el desarrollo neurológico y en las enfermedades como el X frágil.

Nuevo medicamento identificado para el síndrome del X frágil

Investigadores apoyados por los NIH encontraron que un tipo de medicamentos llamados inhibidores de la PI3 quinasa pueden corregir defectos de la anatomía de las neuronas en un modelo de ratones con el  síndrome del X frágil.8 En el síndrome del X frágil, una mutación genética causa la ausencia de la FMRP, y sin la FMRP que regula la producción de proteínas y la señalización, las neuronas producen cantidades excesivas de ciertas proteínas en las sinapsis. Esto conduce a cambios estructurales y a una incapacidad de las células para responder a las señales químicas, lo cual interfiere con el aprendizaje y la memoria. En el modelo de ratones con X frágil, el uso de un medicamento para inhibir la acción de la enzima PI3 quinasa hizo disminuir las proteínas sinápticas, lo que podría llegar a revertir los cambios estructurales resultantes. El medicamento logró restaurar los niveles normales de producción de proteína en las sinapsis, lo cual sugiere que los inhibidores de PI13 quinasa podrían ayudar a mejorar el aprendizaje y las facultades cognitivas en personas con el síndrome del X frágil.

Otros avances y actividades

Para alcanzar sus objetivos de investigación respecto al síndrome del X frágil y los trastornos asociados a él, el NICHD participa en una variedad de actividades. Algunas de estas actividades se gestionan a través de las unidades mencionadas arriba; otras son parte de iniciativas que abarcan a todos los NIH o iniciativas de colaboración en las que participa el NICHD.

  • El IDDB del NICHD financia tres Centros de Investigación sobre el Síndrome del X frágil en el contenido de Inglés. Estos centros apuntan a estimular las investigaciones multidisciplinarias y multi institucionales y traducir los hallazgos de las investigaciones básicas a la práctica clínica.
  • El Grupo de Coordinación de Investigaciones sobre el Síndrome del X Frágil de los NIH, dirigido por el NICHD, incluye nueve Institutos interesados en investigar los distintos aspectos del X frágil o los trastornos asociados. Hace varios años, el Grupo consultó a expertos externos y luego, en 2008, publicó un plan a largo plazo para la investigación del FMR1llamado, Plan de investigación de los NIH sobre el síndrome del X frágil y los trastornos asociados en el contenido de Inglés. Encontrar tratamientos y apoyar a las familias afectadas por el X frágil y los trastornos relacionados al síndrome son dos objetivos importantes del Plan.
  • Hace poco, el Grupo envió un pedido de información para obtener retroalimentación sobre el Plan de Investigación de los NIH y para obtener consejos creativos y concretos de expertos científicos dedicados a la práctica clínica y a la investigación, representantes de las personas afectadas y sus familias y las agencias federales pertinentes. Para más detalles, visite http://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-HD-12-012.html en el contenido de Inglés.

  1. Dölen, G., Osterweil, E., Rao, B. S., Smith, G. B., Auerbach, R. D., Chattarji, S., et al. (2007). Correction of fragile X syndrome in mice. Neuron, 56, 955-962.
  2. Latham, G. J. Enabling use of blood spot cards for accurate high-throughput fragile X screening. Obtenido el 7 de mayo de 2012 de https://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=8124769&icde=11603103 en el contenido de Inglés
  3. Hoeft, F., Walter, E., Lightbody, A. A., Hazlett, H. C., Chang, C., Piven, J., et al. (2011). Neuroanatomical differences in toddler boys with fragile X syndrome and idiopathic autism. Archives of General Psychiatry, 68, 295-305.
  4. Hazlett, H. C., Poe, M. D., Lightbody, A. A., Gerig, G., Macfall, J. R., Ross, A. K., et al. (2009). Teasing apart the heterogeneity of autism: Same behavior, different brains in toddlers with fragile X syndrome and autism. Journal of Neurodevelopmental Disorders, 1, 81-90.
  5. Hazlett, H. C. A longitudinal MRI study of brain development in Fragile X syndrome. Obtenido el 7 de mayo de 2012 de https://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7944032&icde=11603700 en el contenido de Inglés
  6. Chonchaiya, W., Tassone, F., Ashwood, P., Hessl, D., Schneider, A., Campos, L., et al. (2010). Autoimmune disease in mothers with the FMR1 premutation is associated with seizures in their children with fragile X syndrome. Human Genetics, 128, 539-548.
  7. Muddashetty, R. S., Nalavadi, V. C., Gross, C., Yao, X., Xing, L., Laur, O., et al. (2011). Reversible inhibition of PSD-95 mRNA translation by miR-125a, FMRP phosphorylation, and mGluR signaling. Molecular Cell, 42, 673-688.
  8. Gross, C., Nakamoto, M., Yao, X., Chan, C. B., Yim, S. Y., Ye, K., et al. (2010). Excess phosphoinositide 3-kinase subunit synthesis and activity as a novel therapeutic agent in fragile X syndrome. Journal of Neuroscience, 30, 10624-10638.
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