CRISPR-Cas9 es una herramienta personalizable que permite a los científicos cortar e insertar pequeños trozos de ADN en áreas precisas a lo largo de una cadena de ADN.
Crédito: Ernesto del Aguila III, NHGRI.
Las personas con el raro trastorno hereditario de la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo Ia (GSD-Ia) 
tienen una deficiencia de glucosa-6-fosfatasa-α, la enzima que permite al cuerpo descomponer moléculas complejas para producir glucosa, un azúcar simple. Las personas con GSD-Ia no pueden producir glucosa para suministrar energía y mantener niveles estables de azúcar en sangre. Sin terapias dietéticas para estabilizar los niveles de azúcar en sangre, el GSD-Ia puede ser letal poco después del nacimiento. Sin embargo, estas terapias no corrigen los procesos patológicos subyacentes.
Los estudios preclínicos anteriores que realizó el Laboratorio Chou contribuyeron al desarrollo de una posible terapia de aumento genético para GSD-Ia que ahora se está evaluando en un ensayo clínico de última etapa . La terapia utiliza un virus inofensivo para administrar copias sanas del gen G6PC que produce glucosa-6-fosfatasa-α. Cuanto más temprano en la vida se administre la terapia, más eficaz podrá ser. Sin embargo, debido a que el hígado crece rápidamente durante la infancia, la terapia de aumento genético puede diluirse con la edad y puede que no dure toda la vida.
Como terapia alternativa más permanente, el Laboratorio Chou está explorando la edición del genoma. Este enfoque tiene como objetivo corregir las variaciones en G6PC que causan el GSD-Ia. Los investigadores aprovechan CRISPR/Cas9, una estrategia que edita genes cortando con precisión el ADN y luego dejando que los procesos naturales de reparación del ADN se hagan cargo, de forma análoga a cómo se puede eliminar un error en un documento electrónico eliminando el error e insertando una corrección. Su enfoque utiliza un proceso de reparación del ADN que es eficaz tanto en células que se dividen como en las que no se dividen y emplea nanopartículas de lípidos (pequeñas partículas que comprenden una mezcla de grasas y herramientas de edición de genes) para administrar la terapia en las células, un método que reduce los riesgos potenciales relacionados con la entrega viral de reactivos de edición.
Los investigadores administraron una o dos dosis del tratamiento de edición genética a ratones portadores de un gen G6PC enfermo. Si bien los ratones con GSD-Ia no tratados no sobreviven más allá de las 6 semanas de edad, el 86 % de los ratones con GSD-Ia tratados con una dosis sobrevivieron al menos 8 semanas, y todos los ratones tratados con dos dosis sobrevivieron al menos 16 semanas. El tratamiento restauró la función de la glucosa-6-fosfatasa-α a aproximadamente el 4 % de su actividad típica, niveles previamente establecidos como terapéuticos. Ninguno de los ratones tratados requirió terapia dietética durante las 16 semanas del estudio.
Los hallazgos sugieren que la estrategia de edición de genes puede ofrecer una corrección permanente del gen G6PC sin las posibles complicaciones del uso de un sistema de administración viral. Actualmente, los investigadores están trabajando para mejorar la eficacia de la edición de genes y evaluar más a fondo su seguridad, con el objetivo futuro de probar una estrategia actualizada en personas.
Entre los coautores del artículo del NICHD se encuentran Ananya Samanta, Nelson George, Irina Arnaoutova, Hung-Dar Chen y Brian C. Mansfield.
Obtenga más información sobre el grupo de Endocrinología del Desarrollo, Metabolismo, Genética y Oncología Endocrina: https://www.nichd.nih.gov/about/org/dir/affinity-groups/DEMG-EO
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