La mayoría de los casos de síndrome de Rett se debe a un cambio (también llamado mutación) en un gen. En 1999, científicos apoyados por el NICHD descubrieron que la mayoría de los casos de síndrome de Rett clásico se debía a una mutación en el gen MECP2 (proteína fijadora de la metilcitosina 2). El genMECP2 se encuentra en el cromosoma X. Entre el 90% y el 95% de las niñas con síndrome de Rett tiene una mutación en el gen MECP2.1,2,3 En las familias que tienen una niña con síndrome de Rett las probabilidades de tener una segunda hija con el síndrome son de menos del 1%.4
Ocho mutaciones en el gen MECP2 representan las causas más prevalentes del síndrome de Rett. El desarrollo y la gravedad de los síntomas del síndrome de Rett dependen de la ubicación y del tipo de mutación en el gen MECP2.5
El gen MECP2 fabrica una proteína necesaria para el desarrollo del sistema nervioso, especialmente del cerebro. La mutación hace que el gen produzca cantidades insuficientes de esta proteína o que la proteína esté dañada y no pueda ser utilizada por el organismo. En cualquiera de los dos casos, si no hay cantidades suficientes o adecuadas de la proteína para que el cerebro se desarrolle normalmente, se desarrolla el síndrome de Rett.
Los investigadores todavía están intentando comprender exactamente cómo el cerebro usa esta proteína, llamada MeCP2, y cómo los problemas vinculados a esta proteína causan los rasgos típicos del síndrome de Rett.
Las mutaciones en otros dos genes pueden causar algunas de las variantes atípicas del síndrome de Rett: El síndrome de Rett congénito (variante Rolando) se asocia con mutaciones en el gen FOXG1, en tanto las mutaciones en el genCDKL5 se vinculan a la variante de aparición temprana, o Hanefeld.6,7 Los varones afectados por este tipo de mutaciones pueden sobrevivir la primera infancia. Los varones también pueden tener una duplicación del gen MECP2normal y sobrevivir, pero los efectos del trastorno son graves. El exceso de proteína MeCP2 tan dañino para el desarrollo como su escasez.
El síndrome de Rett, ¿se transmite de generación en generación?
En el 99,9% de los casos, el cambio genético que causa el síndrome de Rett es espontáneo, lo que significa que ocurre al azar. Estas mutaciones aleatorias no suelen ser hereditarias ni trasmitirse de generación en generación. Sin embargo, en un porcentaje muy pequeño de familias —alrededor del 1 %—, las mutaciones del Rett se heredan y se transmiten a través de las mujeres portadoras.2,8
¿Por qué son tantas las mujeres y tan pocos los varones con síndrome de Rett?
Hay dos tipos de cromosomas que determinan el sexo de un embrión: el cromosoma X y el cromosoma Y. Las niñas tienen dos cromosomas X y los varones tienen un cromosoma X y un cromosoma Y.
Dado que el gen mutado que causa el síndrome de Rett se ubica en el cromosoma X, las mujeres tienen el doble de probabilidad de desarrollar una mutación en uno de sus cromosomas X. Las mujeres con síndrome de Rett por lo general tienen un cromosoma X mutado y otro normal. En una célula determinada, solo un cromosoma X permanece activo durante la vida y las células determinan al azar cuál de los dos será el cromosoma X que permanecerá activo. Si las células tienen un gen activo mutado con más frecuencia que un gen normal, los síntomas del síndrome de Rett serán más graves. Este proceso aleatorio permite que la mayoría de las mujeres con síndrome de Rett sobrevivan a la primera infancia.
Dado que la mayoría de los varones tienen solo un cromosoma X, cuando este gen tiene la mutación que causa el síndrome de Rett, los efectos adversos no se ven suavizados gracias a la presencia de un segundo cromosoma X normal. Como consecuencia, muchos varones con síndrome de Rett nacen sin vida o no viven más allá de la primera infancia.6,9
Algunos varones con síndrome de Rett, sin embargo, sí viven más allá de la primera infancia, probablemente debido a una de estas tres razones:
- Mosaicismo, una enfermedad en la que las células individuales de una misma persona tienen una configuración genética distinta. Esto significa que algunos de los cromosomas X en el cuerpo del niño tienen la mutación Rett, y otros genes no la tienen. Cuando un porcentaje más bajo de genes tiene la mutación del síndrome de Rett, los síntomas no son tan graves.
- Un varón puede tener dos cromosomas X y un cromosoma Y (síndrome de Klinefelter). Solo un cromosoma X estará activo en cada célula, por lo que si una X tiene la mutación en el MECP2, la gravedad de los síntomas dependerá de cuántas células tienen ese X mutado activo en el cuerpo.
- La mutación genética es menos grave que en otras formas de mutaciones del síndrome de Rett.9
La duplicación del gen MECP2 puede ocurrir en los varones y afecta el funcionamiento intelectual y físico.
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