Avances y actividades del instituto
En 1999, científicos apoyados por el NICHD1 descubrieron que la mayoría de las niñas con síndrome de Rett tenía un cambio en el patrón de un solo gen, el gen de la proteína fijadora de la metilcitosina 2 (MECP2) en el cromosoma X. Las investigaciones muestran que entre el 90% y el 95% de las niñas con síndrome de Rett tiene una mutación en este gen.2,3 Este gen fabrica la proteína fijadora de la metilcitosina 2 (MeCP2), necesaria para el desarrollo del sistema nervioso, especialmente el cerebro. La mutación hace que el gen produzca una cantidad insuficiente de esta proteína o que la proteína esté dañada y el organismo no pueda utilizarla. Como consecuencia, podría no haber suficiente proteína en buen estado para que el cerebro se desarrolle de manera normal.
Los investigadores aún intentan comprender cómo el cerebro utiliza la MeCP2 exactamente y cómo los problemas con la fabricación de la proteína causan las características típicas del síndrome de Rett. Lo normal es que la MeCP2 ayude a "apagar" determinados genes que fabrican diferentes proteínas en las células nerviosas y en otras células. Sin la MeCP2, el cuerpo sigue fabricando estos productos, incluso cuando ya no los necesita. Después de un tiempo, los altos niveles de estos productos en el organismo pueden comenzar a dañar el sistema nervioso y causar los problemas del síndrome de Rett.
Los varones con síndrome de Klinefelter pueden presentar el fenotipo del Rett clásico. Sin embargo, se han encontrado algunos casos familiares en los que el hermano varón nace con una encefalopatía grave y muere entre el año y los dos años de vida. Los análisis genéticos mostraron que estos varones tenían las mismas mutaciones en el gen MECP2 que sus hermanas mujeres con síndrome de Rett, lo que sugiere que el síndrome de Rett puede ser una manifestación más leve de estas mutaciones y que los niños varones sin un MECP2 de tipo silvestre presentan un fenotipo más grave.4
En 2002, científicos financiados por el NICHD desarrollaron un nuevo modelo de ratones para estudiar el síndrome de Rett. Este modelo de ratones imitaba mejor que los modelos anteriores los síntomas del síndrome de Rett en humanos. Para saber más sobre el desarrollo de este modelo, acceda al comunicado de prensa del NICHD en: http://www.nichd.nih.gov/news/releases/pages/rett_syndrome.aspx
Hasta el año 2008, los investigadores no sabían en qué medida el MECP2controlaba diversas funciones del cerebro. Ese año, investigadores apoyados por el NICHD descubrieron los numerosos roles del gen, no solo como inhibidor sino también como activador de miles de otros genes para mantener adecuadamente las funciones cerebrales. Para saber más sobre esta investigación, vea Investigadores de los NIH descubren que el gen del síndrome de Rett es una caja de sorpresas .
Buena parte del trabajo del instituto sobre el síndrome del Rett recibe el apoyo del Departamento de Discapacidades Intelectuales y del Desarrollo (IDDB por sus siglas en inglés) . El NICHD ha otorgado subvenciones para investigación en las siguientes áreas:
- Rol del MeCP2 en el síndrome de Rett. Un estudio de 10 años está analizando la actividad y la regulación de la proteína MeCP2 en las células. Los investigadores quieren determinar cómo estas células se ven afectadas por la mutación de la proteína. Los objetivos a largo plazo del estudio son (a) comprender por qué el sistema nervioso no funciona correctamente en pacientes con el síndrome de Rett, y (b) determinar maneras de regular el sistema nervioso para mejorar las funciones intelectuales y físicas del paciente.5
- Células gliales y síndrome de Rett. Las células gliales aíslan los nervios para que estos puedan funcionar bien. Dado que las células gliales utilizan la proteína MeCP2 para fabricar el material aislante (la mielina), la proteína MeCP2 mutada produce un aislamiento inadecuado. Un estudio mostró que agregar nuevas células gliales que fabriquen proteína MeCP2 normal podía detener los síntomas del síndrome de Rett en los ratones.6 Otro estudio descubrió que el movimiento y los niveles de ansiedad mejoran en los ratones mutantes cuando las células gliales retoman la fabricación de la proteína MeCP2.6
- Expresión de la proteína MeCP2. Los investigadores han determinado que algunos pacientes con trastornos del espectro del autismo podrían tener un defecto genético que reduce la expresión en el cerebro de la proteína MeCP2.7
- Coregulación del gen MECP2. El gen MECP2 y el gen de respuesta de crecimiento precoz 2 (EGR2 por sus siglas en inglés) se influyen mutualmente a medida que el cerebro se desarrolla. Los científicos han confirmado que la interacción entre estos genes es importante en personas con el síndrome de Rett y con autismo.8
Otros avances y actividades
- El NICHD también apoya los esfuerzos de la Fundación Internacional del Síndrome de Rett, conocida como Base de Datos de América del Norte10, una especie de registro de personas con síndrome de Rett. Este proyecto integral, el primero de esta naturaleza en América del Norte, incluye información sobre 1.928 participantes de los Estados Unidos y Canadá que tienen el síndrome de Rett (típico, 85,5%; atípico, 13,4%) u otro diagnóstico junto con una mutación del gen MECP2 (1,1%). La base de datos organiza la información por diagnóstico, estado de la mutación, tipo y frecuencia de la mutación. Esta base de datos constituye un recurso único para ampliar nuestro conocimiento sobre el síndrome de Rett, realizar comparaciones con otras bases de datos nacionales, y realizar investigaciones futuras, incluida la organización de ensayos clínicos basados en nuevos tratamientos fundamentales que se espera surjan con el tiempo.
- El NICHD, el Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS por sus siglas en inglés) y organizaciones privadas en los Estados Unidos que apoyan las investigaciones sobre el síndrome de Rett (la Fundación Internacional del Síndrome de Rett [IRSF por sus siglas en inglés] y el Consorcio para la Investigación del Síndrome de Rett [RSRT por sus siglas en inglés]), organizaron un taller titulado "Establecer prioridades para el desarrollo de un tratamiento para el síndrome de Rett" entre el 25 y 27 de septiembre de 2011 para debatir sobre cómo optimizar el valor predictivo de los modelos de animales en la investigación preclínica sobre el síndrome de Rett. Además de los miembros de las agencias y fundaciones que proporcionaban fondos, el taller contó con miembros de la comunidad de investigación sobre el síndrome de Rett, la industria farmacéutica, médicos clínicos y representantes de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE.UU. (FDA por sus siglas en inglés). Las actas del taller se detallan en el artículo "Investigación preclínica sobre el síndrome de Rett: Establecer las bases para una traslación efectiva", publicado en Disease Models & Mechanisms (PMID: 23115203 ).
- Amir, R. E., Van den Veyver, I. B., Wan, M., Tran, C. Q., Francke, U., & Zoghbi, H. Y. (1999). Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2. Nature Genetics, 23(2), 185–188.
- Schollen, E., Smeets, E., Deflem, E., Fryns, J. P., & Mathis, G. (2003). Gross rearrangements in the MECP2 gene in three patients with Rett syndrome: Implications for routine diagnosis of Rett syndrome. Human Mutations, 22, 116–120.
- Zoghbi, H. Y. (2005). MeCP2 dysfunction in humans and mice. Journal of Child Neurology, 20, 736–740.
- Neul, J. L., & Zoghbi, H. Y. (2004). Rett syndrome: A prototypical neurodevelopmental disorder. Neuroscientist, 10, 118–128.
- Schanen, N. C. (2012). Investigation of MECP2 function in Rett syndrome, NIH grant project. Obtenido el 10 de mayo de 2012 de https://projectreporter.nih.gov/project_info_details.cfm?aid=7884501&icde=12575844&ddparam=&ddvalue=&ddsub=&cr=1&csb=default&cs=ASC
- Derecki, N. C., Cronk, J. C., Lu, Z., Xu, E., Abbott, S. B.,Guyenet, P. G., et al. (2012). Wild-type microglia arrest pathology in a mouse model of Rett syndrome. Nature, 484, 105–109.
- Lioy, D. T., Garg, S. K., Monaghan, C. E., Raber, J., Foust,K. D., Kaspar, B. K., et al. (2011). A role for glia in the progression of Rett's syndrome. Nature, 475, 497–500.
- Nagarajan, R. P., Hogart, A. R., Gwye, Y., Martin, M. R., & LaSalle, J. M. (2006). Reduced MeCP2 expression is frequent in autism frontal cortex and correlates with aberrant MECP2 promoter methylation. Epigenetics, 1(4), e1–11.
- Red de Investigación Clínica sobre Enfermedades Raras. (2012). Angelman, Rett, and Prader-Willi Syndromes Consortium. Obtenido el 23 de junio de 2012 de:https://www.rarediseasesnetwork.org/cms/rett/About-Us
- Percy, A. K., Lane, J. B., Childers, J., Skinner, S., Annese, F., Barrish, J., et al. (2007). Rett syndrome: North American database. Journal of Child Neurology, Dec;22(12), 1338–41.